Accedió a la Universidad de Erfurt en 1501, donde se licenció en 1502 y se doctoró en 1505. Su padre quería que fuese abogado pero Lutero prefirió el estudio de las Sagradas Escrituras y pasó tres años en el monasterio agustino de Erfurt. En 1507 fue ordenado sacerdote y fue a la Universidad de Wittenberg a dar clases de Filosofía y las Escrituras, convirtiéndose así en un predicador muy poderoso e influyente.
Durante una misión en Roma en 1510-1511, se horrorizó con la corrupción que encontró. En ese tiempo se necesitaba mucho dinero para la reconstrucción de la basílica de San Pedro y emisarios papales se preocupaban de aumentar las riquezas con la venta de indulgencias. Se abusaba de este sistema exageradamente y la indignación de Lutero ante este comercio vergonzoso, acrecentada en particular por la acción del dominico Juan Tetzel, no pudo contenerse. Como profesor de Exégesis Bíblica en Wittenberg (1512-1546), empezó a predicar la doctrina de la salvación a través de la fe en lugar de las obras y el 31 de octubre de 1517, redactó una lista con 95 tesis sobre indulgencias que negaban al Papa cualquier derecho a perdonar pecados y la expuso en la puerta de la iglesia de Wittenberg. Tetzel se trasladó de Sajonia a Frankfurt-an-der-Oder, donde publicó un compendio de contra-tesis y quemó las de Lutero. Los alumnos de Wittenberg contraatacaron quemando las de Tetzel, y en 1518 Lutero vio como Phillipp Melanchthon compartía sus opiniones.
El Papa, León X, al principio no hizo mucho caso de este alboroto pero en 1518 llamó a Lutero para que fuera a Roma a dar explicaciones sobre sus tesis. Su Universidad y el Elector interfirieron en el asunto y se llevaron a cabo negociaciones infructuosas a cargo del cardenal Cajetan y de Miltitz, enviado del Papa a la corte sajona. El erudito Johann Eck y Lutero tuvieron una discusión memorable en Leipzig (1519) y Lutero empezó a atacar el sistema papal con mayor descaro. En 1520 publicó su famoso discurso An den christlichen Adel deutscher Nation (Manifiesto sobre la nobleza cristiana de la nación alemana), seguido de un tratado, De captivitate Babylonica ecclesiae praeludium (El cautiverio babilónico de la Iglesia), que también atacaba el sistema doctrinal de la Iglesia de Roma.
Se dictó una bula papal que contenía 41 tesis en contra suya. En respuesta, la quemó ante multitud de doctores, estudiantes y ciudadanos de Wittenberg. Fue excomunicado y Carlos V, sacro emperador, convocó la primera Dieta de Worms en 1521, ante la cual Lutero fue citado para retractarse de sus enseñanzas. Lutero no cedió. Se dictó orden de destruir todos sus libros y fue proscrito por el imperio. A su regreso de Worms, fue detenido a instancias del elector de Sajonia y alojado (para su propia protección) en Wartburg, la fortaleza del elector. Durante el año que pasó allí, tradujo las Escrituras y compuso su convincente y controvertido tratado Refutación de la teoría de Latomus.
El malestar social le llevó de nuevo a Wittenberg en 1522. Reprendió a los elementos rebeldes y se opuso, por un lado, a la anarquía y a la tiranía, por el otro. El mismo año Lutero publicó una mordaz réplica por un ataque de Enrique VIII en contra suya sobre la naturaleza de los siete sacramentos en Assertio septem sacramentorum adversus Martinum Lutherum (1521). De forma gradual también se había producido un distanciamiento entre los puntos de vista del humanista Erasmo y Lutero. Se abrió una brecha en 1525, cuando Erasmo publicó De libero arbitrio (1524, Discurso sobre el libre albedrío), y Lutero le siguió con De Servo arbitrio (Sobre el cautiverio del albedrío). Ese mismo año, se casaría con Katherine von Bora, una monja que había dejado la vida conventual.
En 1529 se preocupó de la controvertida cuestión de la transubstanciación en la famosa Conferencia de Marburgo junto a Zuinglio y otros teólogos suizos. Él mantenía obstinadamente que Cristo está presente en el pan y en el vino durante la Eucaristía. La redacción de sus doctrinas teológicas durante la Confesión de Augsburgo (1530) a cargo de Melanchthon, quien representó hábilmente a Lutero en la Dieta de Augsburgo, significa la culminación de la Reforma alemana.
Lutero murió en Eisleben y fue enterrado en Wittenberg. Dotado de numerosas virtudes humanas, gran energía, sencillez afectuosa y un sentido del humor cómico, e incluso a veces ordinario, fue sin duda un genio espiritual. Sus ideas sobre la verdad divina eran atrevidas, vitales y perspicaces sin dejar de ser filosóficas y educativas. Poseía el don de despertar la pasión de sus convicciones a otras personas. Su extensa obra incluye Von den guten Wercken (1520, Sobre las buenas obras), y Widder die hymelischen Propheten von den Bildern und Sacrament.
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